表1. 第一步傅克反應的連續化設計和研究結果

研究結果表明✘╃：

• 將之前文獻報道的間歇反應條件在連續流動反應器上進行了測試✘₪◕··，並沒有得到良好轉化的預期產物（Entry 1✘₪◕··，表1）；

• 增加硫酸的當量濃度會增加反應的轉化率✘₪◕··，但是停留時間的減少並不會促進反應（Entry 2-4✘₪◕··，表2）；

• 篩選溫度和停留時間引數✘₪◕··，以確定最佳反應條件✘₪◕··，但由於起始原料或產品的分解✘₪◕··，增加溫度和停留時間會導致總體產率的降低（Entry 5-8) ；

• 引數最佳化產生了兩組適合進行第一步反應的條件✘╃：56°C✘₪◕··，120分鐘（Entry 2）和120°C✘₪◕··，5分鐘（Entry 8）₪✘。

直接比較相同連續流動條件（Entry 1 & 2）與其間歇反應對比（Entry 9 & 10）✘₪◕··，也可以證明以連續方式製備C12H18O第一步中間體的優勢₪✘。

二. 第二步脫羧反應的連續流工藝研究

圖2. 第二步脫羧反應連續流工藝流程

研究者繼而轉向第二步脫羧反應的連續流工藝研究✘₪◕··，最佳化設定雙泵進料系統✘₪◕··，其中一個進料7的混合溶液✘₪◕··，另一個進料氫氧化鈉水溶液₪✘。

1. 溶劑選擇

在兩相脫羧過程中✘₪◕··，需要一種醇類溶劑作為水相和有機層之間的相轉移劑₪✘。對甲醇↟·◕◕、乙醇和2-乙氧基乙醇進行了篩選₪✘。由於脫羧所需的高溫條件✘₪◕··，2-乙氧基乙醇是最佳的溶劑✘₪◕··，且可以避免堵塞的發生₪✘。

2. 工藝最佳化

在甲苯✘╃：2-乙氧基乙醇為1:1作為混合溶劑產生的轉化率最高✘₪◕··，當反應在180°C下進行✘₪◕··，停留時間為30分鐘時✘₪◕··，反應未達到*轉化（Entry 1✘₪◕··，表2 ）₪✘。隨著溫度逐漸升高到200°C✘₪◕··，NaOH的量增加到6當量✘₪◕··，35分鐘後原料幾乎*轉化（Entry2-4✘₪◕··，表2 ) ₪✘。

表2. 脫羧反應連續流工藝最佳化結果

三. 兩步的疊縮工藝

在以上實驗結果的基礎上✘₪◕··，進而研究了這兩步的疊縮工藝₪✘。將第一步的反應混合物收集到接收罐中✘₪◕··，在其中稀釋並丟棄含水酸層₪✘。然後用甲苯/2-乙氧基乙醇（至0.67 M）稀釋有機層✘₪◕··，隨後將其與NaOH水溶液一起泵入T型混合器✘₪◕··，繼而進行脫羧步驟繼續以73%的分析產率生產C12H18O₪✘。

圖3.兩步的疊縮工藝及放大流程圖

作者使用60 g起始原料4-羥基苯甲酸甲酯 8 將該疊縮工藝重複放大幾次✘₪◕··，可以73%的核磁共振產率和49%的分離產率穩定地得到C12H18O-3 (≥99.8%純度）₪✘。