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Covid重症用藥 - 2,6-二異丙基苯酚鎮靜劑的連續化合成工藝
點選次數╃│•✘:512 釋出時間╃│•✘:2022-08-04



研究背景


C12H18O(2,6-二異丙基苯酚╃▩☁││,化合物8)是一種用於麻醉和重症監護醫學的靜脈藥物·◕☁。在疫情大流行的高峰期╃▩☁││,重症監護患者需要長時間持續輸注C12H18O鎮靜劑來幫助他們呼吸╃▩☁││,需求量大於供應量╃▩☁││,所以其重要性變得更加明顯·◕☁。


【傳統方法面臨的挑戰】

  • C12H18O的低成本₪✘、低利潤率和製造難度阻礙了製藥公司的擴大生產;

  • 苯酚與丙烯氣體在路易酸催化下的傅克烷基化製備C12H18O的方法已經被廣泛的報道·◕☁。然而╃▩☁││,苛刻的反應條件₪✘、差的區位選擇性和繁瑣的精餾使得該方法對於C12H18O的連續流動多步合成缺乏吸引力·◕☁。


【新工藝優勢】

  • 研究者著手開發這種通用藥物的可擴充套件連續流合成╃▩☁││,以生產這種有價值的原料藥;

  • 考慮到C12H18O作為乳劑靜脈注射給患者╃▩☁││,新的合成方法可提供高純度(≥99.5%)的原料藥·◕☁。


本報道採用對羥基苯甲酸作為原料來提升傅克反應的區位選擇性╃▩☁││,報道了一種高效的兩步連續流動化學疊縮工藝製備高純度的C12H18O的方法·◕☁。

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圖1. 連續流新工藝流程圖


研究過程

一. 傅克反應的區位選擇性及研究結果


由於4-羥基苯甲酸的低溶解性╃▩☁││,研究者轉用4-羥基苯甲酸甲酯作為研究底物·◕☁。儘管如此╃▩☁││,隨著反應的進行╃▩☁││,溶液的粘度仍會顯著增加(與進料罐溶液相比)╃▩☁││,所以增加一股進料╃▩☁││,將甲苯透過T型混合器引入反應器出口╃▩☁││,以避免反應器通道內區域性壓力過高·◕☁。

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表1. 第一步傅克反應的連續化設計和研究結果


研究結果表明╃│•✘:

  • 將之前文獻報道的間歇反應條件在連續流動反應器上進行了測試╃▩☁││,並沒有得到良好轉化的預期產物(Entry 1╃▩☁││,表1);

  • 增加硫酸的當量濃度會增加反應的轉化率╃▩☁││,但是停留時間的減少並不會促進反應(Entry 2-4╃▩☁││,表2);

  • 篩選溫度和停留時間引數╃▩☁││,以確定最佳反應條件╃▩☁││,但由於起始原料或產品的分解╃▩☁││,增加溫度和停留時間會導致總體產率的降低(Entry 5-8) ;

  • 引數最佳化產生了兩組適合進行第一步反應的條件╃│•✘:56°C╃▩☁││,120分鐘(Entry 2)和120°C╃▩☁││,5分鐘(Entry 8)·◕☁。


直接比較相同連續流動條件(Entry 1 & 2)與其間歇反應對比(Entry 9 & 10)╃▩☁││,也可以證明以連續方式製備C12H18O第一步中間體的優勢·◕☁。



二. 第二步脫羧反應的連續流工藝研究


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圖2. 第二步脫羧反應連續流工藝流程


研究者繼而轉向第二步脫羧反應的連續流工藝研究╃▩☁││,最佳化設定雙泵進料系統╃▩☁││,其中一個進料7的混合溶液╃▩☁││,另一個進料氫氧化鈉水溶液·◕☁。


1. 溶劑選擇

在兩相脫羧過程中╃▩☁││,需要一種醇類溶劑作為水相和有機層之間的相轉移劑·◕☁。對甲醇₪✘、乙醇和2-乙氧基乙醇進行了篩選·◕☁。由於脫羧所需的高溫條件╃▩☁││,2-乙氧基乙醇是最佳的溶劑╃▩☁││,且可以避免堵塞的發生·◕☁。


2. 工藝最佳化

在甲苯╃│•✘:2-乙氧基乙醇為1:1作為混合溶劑產生的轉化率最高╃▩☁││,當反應在180°C下進行╃▩☁││,停留時間為30分鐘時╃▩☁││,反應未達到完全轉化(Entry 1╃▩☁││,表2 )·◕☁。隨著溫度逐漸升高到200°C╃▩☁││,NaOH的量增加到6當量╃▩☁││,35分鐘後原料幾乎完全轉化(Entry2-4╃▩☁││,表2 ) ·◕☁。

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表2. 脫羧反應連續流工藝最佳化結果



三. 兩步的疊縮工藝


在以上實驗結果的基礎上╃▩☁││,進而研究了這兩步的疊縮工藝·◕☁。將第一步的反應混合物收集到接收罐中╃▩☁││,在其中稀釋並丟棄含水酸層·◕☁。然後用甲苯/2-乙氧基乙醇(至0.67 M)稀釋有機層╃▩☁││,隨後將其與NaOH水溶液一起泵入T型混合器╃▩☁││,繼而進行脫羧步驟繼續以73%的分析產率生產C12H18O·◕☁。

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圖3.兩步的疊縮工藝及放大流程圖


作者使用60 g起始原料4-羥基苯甲酸甲酯 8 將該疊縮工藝重複放大幾次╃▩☁││,可以73%的核磁共振產率和49%的分離產率穩定地得到C12H18O-3 (≥99.8%純度)·◕☁。


實驗總結

  1. 連續流有機合成憑藉其各種優勢帶來了研究₪✘、開發和製造的模式轉變╃▩☁││,學術界和工業界都描述了其在活性藥物成分(API)製造中日益重要的作用·◕☁。

  2. 研究者報道了一種使用連續流動化學生產C12H18O的多步驟工藝·◕☁。五步工序的放大步驟(兩個連續流動化學合成₪✘、兩個半連續的提取方法和一個純化步驟)提供了高純度的C12H18O·◕☁。

  3. 該工藝將兩個連續流化學步驟進行疊縮╃▩☁││,使用簡單₪✘、廉價且易於獲得的試劑╃▩☁││,最大限度地減少了兩步傅克反應中形成的雜質數量╃▩☁││,為這種廣泛使用的活性藥物成分提供了一種可行的方法·◕☁。

  4. 該方法將傅克反應和脫羧反應進行工藝強化╃▩☁││,傅克反應的反應溫度達到120℃╃▩☁││,停留時間5分鐘;脫羧反應將所有反應體系(水和2-乙氧基乙醇)加熱到沸點(200°C)以上╃▩☁││,提高反應速率和轉化率╃▩☁││,停留時間為35分鐘·◕☁。


參考文獻╃│•✘:Org. Process Res. Dev. June 23, 2022


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