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Covid重症用藥 - 2,6-二異丙基苯酚鎮靜劑的連續化合成工藝
點選次數✘╃:843 釋出時間✘╃:2022-08-04



研究背景


C12H18O(2,6-二異丙基苯酚✘₪◕··,化合物8)是一種用於麻醉和重症監護醫學的靜脈藥物₪✘。在疫情大流行的高峰期✘₪◕··,重症監護患者需要長時間持續輸注C12H18O鎮靜劑來幫助他們呼吸✘₪◕··,需求量大於供應量✘₪◕··,所以其重要性變得更加明顯₪✘。


【傳統方法面臨的挑戰】

  • C12H18O的低成本↟·◕◕、低利潤率和製造難度阻礙了製藥公司的擴大生產;

  • 苯酚與丙烯氣體在路易酸催化下的傅克烷基化製備C12H18O的方法已經被廣泛的報道₪✘。然而✘₪◕··,苛刻的反應條件↟·◕◕、差的區位選擇性和繁瑣的精餾使得該方法對於C12H18O的連續流動多步合成缺乏吸引力₪✘。


【新工藝優勢】

  • 研究者著手開發這種通用藥物的可擴充套件連續流合成✘₪◕··,以生產這種有價值的原料藥;

  • 考慮到C12H18O作為乳劑靜脈注射給患者✘₪◕··,新的合成方法可提供高純度(≥99.5%)的原料藥₪✘。


本報道採用對羥基苯甲酸作為原料來提升傅克反應的區位選擇性✘₪◕··,報道了一種高效的兩步連續流動化學疊縮工藝製備高純度的C12H18O的方法₪✘。

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圖1. 連續流新工藝流程圖


研究過程

一. 傅克反應的區位選擇性及研究結果


由於4-羥基苯甲酸的低溶解性✘₪◕··,研究者轉用4-羥基苯甲酸甲酯作為研究底物₪✘。儘管如此✘₪◕··,隨著反應的進行✘₪◕··,溶液的粘度仍會顯著增加(與進料罐溶液相比)✘₪◕··,所以增加一股進料✘₪◕··,將甲苯透過T型混合器引入反應器出口✘₪◕··,以避免反應器通道內區域性壓力過高₪✘。

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表1. 第一步傅克反應的連續化設計和研究結果


研究結果表明✘╃:

  • 將之前文獻報道的間歇反應條件在連續流動反應器上進行了測試✘₪◕··,並沒有得到良好轉化的預期產物(Entry 1✘₪◕··,表1);

  • 增加硫酸的當量濃度會增加反應的轉化率✘₪◕··,但是停留時間的減少並不會促進反應(Entry 2-4✘₪◕··,表2);

  • 篩選溫度和停留時間引數✘₪◕··,以確定最佳反應條件✘₪◕··,但由於起始原料或產品的分解✘₪◕··,增加溫度和停留時間會導致總體產率的降低(Entry 5-8) ;

  • 引數最佳化產生了兩組適合進行第一步反應的條件✘╃:56°C✘₪◕··,120分鐘(Entry 2)和120°C✘₪◕··,5分鐘(Entry 8)₪✘。


直接比較相同連續流動條件(Entry 1 & 2)與其間歇反應對比(Entry 9 & 10)✘₪◕··,也可以證明以連續方式製備C12H18O第一步中間體的優勢₪✘。



二. 第二步脫羧反應的連續流工藝研究


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圖2. 第二步脫羧反應連續流工藝流程


研究者繼而轉向第二步脫羧反應的連續流工藝研究✘₪◕··,最佳化設定雙泵進料系統✘₪◕··,其中一個進料7的混合溶液✘₪◕··,另一個進料氫氧化鈉水溶液₪✘。


1. 溶劑選擇

在兩相脫羧過程中✘₪◕··,需要一種醇類溶劑作為水相和有機層之間的相轉移劑₪✘。對甲醇↟·◕◕、乙醇和2-乙氧基乙醇進行了篩選₪✘。由於脫羧所需的高溫條件✘₪◕··,2-乙氧基乙醇是最佳的溶劑✘₪◕··,且可以避免堵塞的發生₪✘。


2. 工藝最佳化

在甲苯✘╃:2-乙氧基乙醇為1:1作為混合溶劑產生的轉化率最高✘₪◕··,當反應在180°C下進行✘₪◕··,停留時間為30分鐘時✘₪◕··,反應未達到*轉化(Entry 1✘₪◕··,表2 )₪✘。隨著溫度逐漸升高到200°C✘₪◕··,NaOH的量增加到6當量✘₪◕··,35分鐘後原料幾乎*轉化(Entry2-4✘₪◕··,表2 ) ₪✘。

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表2. 脫羧反應連續流工藝最佳化結果



三. 兩步的疊縮工藝


在以上實驗結果的基礎上✘₪◕··,進而研究了這兩步的疊縮工藝₪✘。將第一步的反應混合物收集到接收罐中✘₪◕··,在其中稀釋並丟棄含水酸層₪✘。然後用甲苯/2-乙氧基乙醇(至0.67 M)稀釋有機層✘₪◕··,隨後將其與NaOH水溶液一起泵入T型混合器✘₪◕··,繼而進行脫羧步驟繼續以73%的分析產率生產C12H18O₪✘。

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圖3.兩步的疊縮工藝及放大流程圖


作者使用60 g起始原料4-羥基苯甲酸甲酯 8 將該疊縮工藝重複放大幾次✘₪◕··,可以73%的核磁共振產率和49%的分離產率穩定地得到C12H18O-3 (≥99.8%純度)₪✘。


實驗總結

  1. 連續流有機合成憑藉其各種優勢帶來了研究↟·◕◕、開發和製造的模式轉變✘₪◕··,學術界和工業界都描述了其在活性藥物成分(API)製造中日益重要的作用₪✘。

  2. 研究者報道了一種使用連續流動化學生產C12H18O的多步驟工藝₪✘。五步工序的放大步驟(兩個連續流動化學合成↟·◕◕、兩個半連續的提取方法和一個純化步驟)提供了高純度的C12H18O₪✘。

  3. 該工藝將兩個連續流化學步驟進行疊縮✘₪◕··,使用簡單↟·◕◕、廉價且易於獲得的試劑✘₪◕··,最大限度地減少了兩步傅克反應中形成的雜質數量✘₪◕··,為這種廣泛使用的活性藥物成分提供了一種可行的方法₪✘。

  4. 該方法將傅克反應和脫羧反應進行工藝強化✘₪◕··,傅克反應的反應溫度達到120℃✘₪◕··,停留時間5分鐘;脫羧反應將所有反應體系(水和2-乙氧基乙醇)加熱到沸點(200°C)以上✘₪◕··,提高反應速率和轉化率✘₪◕··,停留時間為35分鐘₪✘。


參考文獻✘╃:Org. Process Res. Dev. June 23, 2022


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